Inmunología

Grandes inventos: Inmunología

Linfocito

Microfotografía electrónica de barrido de un linfocito T normal. Los linfocitos son leucocitos especializados cuya función es detectar y destruir organismos invasores, como bacterias y virus. Algunos linfocitos T destruyen directamente a estos organismos invasores, mientras que otros actúan indirectamente, organizando la respuesta del sistema inmunitario.

Inmunología, estudio del sistema inmunológico del organismo. Inicialmente era una rama de la medicina que estudiaba la defensa o resistencia frente a las infecciones, pero su campo de estudio se ha ampliado en el curso de las últimas cuatro décadas y ahora cubre todos los fenómenos y mecanismos que discriminan entre lo propio —es decir, los mecanismos, moléculas, células y tejidos del cuerpo y todo lo que pertenece a ellos— y lo ajeno, todo lo que procede de fuera del cuerpo, lo que le es extraño. En este último apartado se incluyen los microorganismos infecciosos (protozoos, hongos, bacterias, micoplasmas y virus), los parásitos, las toxinas y venenos de tamaño suficiente y composición apropiada, los tumores y las células neoplásicas, los trasplantes y las células o moléculas transfundidas de animales no idénticos genéticamente.

2

LA RESPUESTA INMUNITARIA

Macrófago engullendo una bacteria

Un macrófago, en amarillo, engulle y digiere una bacteria. Los macrófagos son grandes fagocitos, células que recorren el cuerpo y consumen partículas extrañas como polvo, amianto y bacterias. Ayudan a proteger el organismo contra las infecciones.

Casi todos los animales son capaces de organizar una respuesta defensiva contra sustancias ajenas; esto es lo que se llama respuesta inmunitaria. El estudio del desarrollo natural de los mecanismos que intervienen en la respuesta inmunitaria es el objeto principal de la inmunología y la investigación inmunológica. Las respuestas inmunitarias se clasifican en innatas (las que ocurren sin exposición previa a la sustancia, el organismo o el tejido ajenos) y adquiridas (las que requieren exposición previa al material ajeno).

2.1

Inmunidad innata

Los animales tienen barreras y sustancias naturales que ayudan a evitar las infecciones por microorganismos y parásitos. La piel y las secreciones mucosas actúan como barreras y las enzimas proteolíticas (enzimas digestivas que escinden las proteínas) presentes en los líquidos orgánicos destruyen algunos organismos invasores. Además de esto, hay células con funciones inmunes innatas que responden rápidamente a los organismos invasores y los destruyen. Estas células son básicamente de dos tipos: monocitos (especialmente macrófagos) y leucocitos polimorfonucleados. Ambas son capaces de ingerir microorganismos por fagocitosis y destruirlos. También sintetizan y segregan muchas sustancias, entre ellas citoquinas y enzimas, que protegen frente a las infecciones y estimulan el desarrollo de la respuesta inmunitaria.

Los leucocitos polimorfonucleados circulan con la sangre, pero se pueden dirigir rápidamente a los tejidos como respuesta a estímulos provocados por organismos y sustancias extraños. Los monocitos circulantes también migran de la sangre a los tejidos, mientras que los macrófagos suelen estar presentes en todos los tejidos del cuerpo.

Los animales primitivos, al igual que las especies superiores, pueden generar respuestas inmunes innatas; los primeros trabajos del inmunólogo ruso Mechnikov demostraron que las larvas de estrella de mar pueden responder a materiales extraños mediante mecanismos mediados por macrófagos.

La respuesta inflamatoria que con frecuencia acompaña a la respuesta inmune es también importante en la defensa contra las infecciones o en la protección frente a materiales indeseables; inducen esta inflamación células del sistema inmune y de otros sistemas.

El sistema de complemento constituye asimismo una protección importante frente a algunos microorganismos y puede formar parte de la inmunidad innata.

La inmunidad innata es relativamente inespecífica, aunque casi siempre discrimina con claridad entre lo propio y lo ajeno. Reacciona rápidamente y constituye una primera línea de defensa contra la invasión no deseada y la infección.

2.2

Inmunidad adquirida

Respuesta inmunitaria adquirida

La respuesta defensiva llevada a cabo por el sistema inmunológico o inmunitario frente a las sustancias extrañas recibe el nombre de respuesta inmunitaria. Las respuestas inmunitarias se clasifican en innatas (las que ocurren sin exposición previa a la sustancia ajena) y adquiridas o específicas (las que requieren exposición previa al material ajeno). Los linfocitos B y T son células especializadas que participan en la respuesta inmunitaria adquirida. Tanto los linfocitos T como los B tienen la capacidad de recordar, desde el punto de vista bioquímico, una exposición previa a un antígeno específico, de manera que si la exposición es repetida puede producirse una destrucción más eficaz del antígeno.

La capacidad para responder específicamente frente a lo ajeno se adquiere por interacción con los antígenos (sustancias extrañas potencialmente peligrosas para el organismo) presentes en tales organismos. Los animales invertebrados tienen poca o ninguna capacidad para responder de manera genuinamente específica; la inmunidad adquirida alcanza su máximo desarrollo en aves y mamíferos. Los anfibios y peces presentan cierta capacidad inmunitaria adquirida y los vertebrados primitivos, como la lamprea, son capaces de responder a ciertos antígenos, aunque la respuesta suele ser débil y relativamente simple.

La inmunidad adquirida se basa en la actividad de dos sistemas: humoral y de mediación celular. La inmunidad humoral está mediada por proteínas solubles llamadas inmunoglobulinas o anticuerpos. Los mamíferos producen cinco clases diferentes de moléculas de inmunoglobulina llamadas G, M, A, D y E. Partes de la estructura de estas moléculas proteicas globulares relativamente grandes consisten en secuencias cortas situadas muy cerca de la superficie de la molécula que interaccionan específicamente con el antígeno. Otras partes de las moléculas de anticuerpo actúan como intermediarias en funciones inmunológicas como la interacción de activación del complemento con macrófagos y otras células.

Todas las clases de inmunoglobulinas están presentes en la sangre, pero la inmunoglobulina G (IgG) es la clase dominante y además es una importante proteína sérica (el suero de los seres humanos normales contiene entre 8 y 16 mg/ml de IgG). Los anticuerpos IgM se inducen en la sangre en las primeras fases de la respuesta inmunitaria y los IgA se segregan en los fluidos gástricos y pulmonares, en el sudor y en la saliva. La IgE media las respuestas anafiláctica (liberadora de histamina) y alérgica y puede ser importante en la protección frente a los parásitos. La función de la IgD circulante no se conoce bien. Las inmunoglobulinas las producen y segregan los linfocitos B.

Los anticuerpos se enlazan específicamente con organismos y sustancias ajenos. Esto determina con frecuencia la inactivación de propiedades indeseables. Los complejos antígeno-anticuerpo se eliminan del cuerpo mediante diversos procesos y los microorganismos recubiertos de anticuerpos son particularmente sensibles a la fagocitosis por parte de los macrófagos y otras células. Después de interaccionar con un antígeno, los anticuerpos activan una gama de mecanismos inmunobiológicos que protegen frente a las infecciones y otros efectos indeseables.

La inmunidad de mediación celular se canaliza a través de los linfocitos T. Se producen células T específicas de los antígenos que interaccionan con éstos para mediar una serie de funciones inmunobiológicas. Un ejemplo de este dispositivo es la producción de células citotóxicas que destruyen específicamente microorganismos o células indeseables. Una clase de linfocitos T, llamados linfocitos killers o células asesinas o supresoras, destruyen también células y microorganismos ajenos. La respuesta inmunitaria adquirida complementa a la innata y configura así un sistema específico y muy eficaz.

3

CONTROL DEL DESARROLLO DE LA INMUNIDAD ADQUIRIDA

El sistema inmune adquirido está sujeto a un control riguroso. Los linfocitos B que segregan anticuerpos están fuertemente influenciados por las células T que pueden ayudar a la respuesta o suprimirla. Estas células T segregan citoquinas y otras moléculas potentes y biológicamente activas que realzan o inhiben la activación, maduración y capacidad para segregar inmunoglobulinas apropiadas de las células B. Estas células B (y células de otros tipos) también segregan citoquinas que modulan la inmunidad. En particular, las interleuquinas 1, 2, 4, 6, 10, 12, 13, 14, 15 y 16, el interferón g y el factor de crecimiento β transformador influyen en el desarrollo y la modulación de la respuesta inmunitaria adquirida. IL-12 es un potente estimulador de las células killer.

4

DIVERSIDAD INMUNOLÓGICA

El sistema inmune adquirido es capaz de producir anticuerpos y células T que identifican un número muy grande de moléculas distintas con una especificidad notable. Se ha estimado que los mamíferos pueden producir cerca de un millón de anticuerpos distintos y el mecanismo capaz de lograr esta generación de diversidad ha sido objeto prioritario de la investigación inmunológica. Se sabe también que pueden producirse anticuerpos contra sustancias sintéticas que no se encuentran en la naturaleza. Las primeras teorías que han tratado de explicar esta diversidad consideraron que la base de la especificidad era un proceso de ‘enseñanza’ que incorporaba un ‘ajuste inducido’ de anticuerpos con antígenos.

Esta teoría se ha abandonado en buena parte, pues no se ha imaginado ni descubierto ninguna base biológica convincente que la apoye. Ahora se sabe que las inmunoglobulinas se producen mediante reorganización y unión de varios genes y que durante el desarrollo de la inmunidad adquirida se produce mutación somática de material genético. Esto afecta sobre todo a las porciones muy variables de la proteína inmunoglobulina que conforma el punto de identificación del antígeno.

Estos procesos desempeñan una importante función en la generación de diversidad y especificidad del sistema inmune. El desarrollo de inmunidad humoral supone la interacción de antígenos con moléculas IgM o IgD presentes en la superficie de las células B. Esto inicia la activación de las células B que, si disponen de ayuda suficiente de las células T y otros sistemas, determina la maduración de la respuesta y la secreción de los anticuerpos adecuados. Esta idea la propuso el inmunólogo alemán Paul Ehrlich varias décadas antes de que la experimentación la demostrase. Las células T interaccionan con antígenos por medio de receptores de las células T que presentan similitudes estructurales con las inmunoglobulinas.

5

DISCRIMINACIÓN ENTRE PROPIO Y AJENO

La discriminación entre propio y ajeno es fundamental para la inmunología. Los clones de células que tienen capacidad para reconocer antígenos propios se eliminan precozmente (por lo general, antes del nacimiento) en el desarrollo del animal. Esta ‘eliminación clónica’, que probablemente se produce mediante procesos que suponen la muerte celular programada (apoptosis), todavía no se conocen bien, pero sí se sabe que producen tolerancia a los autoantígenos. Las células tumorales pueden ser destruidas por mecanismos inmunitarios si expresan antígenos que no están presentes en células normales (los llamados ‘antígenos asociados a tumores’). La magnitud de la respuesta inmunitaria contra un antígeno suele verse muy influenciada por la diferencia entre su estructura y la de los antígenos del hospedante y por la medida en que se encuentre ‘ayuda’ (mediada en buena parte por células T) contra el antígeno.

6

PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO Y ANTÍGENOS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Casi todas las células animales (salvo los eritrocitos de mamíferos) expresan en su superficie moléculas activamente identificadas como ajenas por otros individuos genéticamente no idénticos. Estos principales antígenos de histocompatibilidad presentan una similitud estructural considerable con las inmunoglobulinas y las proteínas receptoras de las células T. Desempeñan una función importante, aunque no exclusiva, en el rechazo de los trasplantes y en algunas reacciones a la transfusión. También intervienen de manera fundamental en la ‘presentación’ de los antígenos procesados a los linfocitos T, especialmente importante en el desarrollo de respuestas inmunitarias. Las células presentadoras de antígenos, como los macrófagos, las células dendríticas y los linfocitos B, procesan los antígenos por degradación (mediada por enzimas) y presentan los péptidos resultantes, enlazados a los surcos de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), para responder a las células T (véase Grupos de histocompatibilidad). El tipo de las moléculas CMH y su capacidad para presentar antígenos influye sustancialmente en la potencia y la naturaleza de la respuesta inmunitaria evocada.

7

INMUNIDAD Y ENFERMEDAD

Linfocito T infectado por VIH

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El VIH infecta los linfocitos T CD4, un tipo de células blancas de la sangre, debilitando el sistema inmunológico, lo que hace que el individuo afectado sea susceptible de padecer infecciones mortales. El virus accede a los linfocitos T atacando las proteínas CD4 de la superficie externa de la membrana celular.

Los procesos inmunológicos son normalmente beneficiosos. Pero el desarrollo de formas de inmunidad inadecuadas puede causar enfermedades o, al menos, efectos clínicos adversos. La degradación de la tolerancia a lo propio puede causar enfermedades autoinmunitarias, como la artritis reumatoide, la cirrosis biliar primaria, el lupus eritematoso sistémico, la tiroiditis de Hashimoto, la miastenia gravis o la diabetes insulinodependiente. La producción de anticuerpos contra los espermatozoides puede causar esterilidad en la mujer. La reactividad inmunitaria excesiva (hipersensibilidad) puede causar trastornos como anafilaxis, alergia o asma.

La respuesta inmunitaria insuficiente es característica de un grupo de enfermedades conocidas como inmunodeficiencias. Estas patologías afectan a la inmunidad innata o adquirida y a las respuestas humorales o celulares. También varían en cuanto a su gravedad. La agammaglobulinemia congénita de Bruton deteriora gravemente la capacidad de producción de inmunoglobulinas. La inmunodeficiencia variable común es la enfermedad de este tipo más frecuente y consiste en un defecto de la función de las células B que les impide segregar anticuerpos. Los síndromes de DiGeorge y Nezelof son defectos del desarrollo de las células T. La combinación de varias inmunodeficiencias provoca la incapacidad total de organizar respuestas inmunitarias humorales y celulares. La base de estas afecciones suele ser genética, pero en varios casos el origen es incierto.

Otras inmunodeficiencias se deben a la acción de virus. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es consecuencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que destruye las células T CD4-positivas y provoca una inmunosupresión grave. Los trastornos por inmunosupresión impiden responder a las infecciones y, en algunos casos, al crecimiento espontáneo de tumores. El resultado último es con frecuencia una enfermedad grave o la muerte.

8

INMUNOQUÍMICA

La inmunoquímica es una rama de la inmunología que estudia el uso de técnicas bioquímicas y biofísicas para estudiar y utilizar anticuerpos. Los métodos inmunoquímicos, en particular los que utilizan anticuerpos monoclonales, se utilizan de manera generalizada en muchas ramas de la biología y la medicina.

9

INVESTIGACIÓN

Frank Burnet

El virólogo australiano Frank Burnet fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1960. Burnet descubrió el proceso por el cual el sistema inmunológico diferencia su propio tejido de los organismos invasores.

La investigación en inmunología ha influido decisivamente en el conocimiento de muchos aspectos importantes de la biología y la medicina. Esta influencia se ha reconocido con la concesión del Premio Nobel a varios inmunólogos. Ya en 1901, von Behring recibió el Nobel por su trabajo sobre inmunoterapia, al que siguió en 1908 el concedido a Paul Ehrlich e Iliá Mechnikov. Otros laureados con el Nobel han sido Karl Landsteiner por el descubrimiento de los grupos sanguíneos; sir Frank Macfarlane Burnet y Peter Medawar por sus trabajos sobre la tolerancia a los trasplantes; Rodney Porter y Edelman por el descubrimiento de la estructura bioquímica de los anticuerpos; Rosalyn Yalow por el desarrollo de la técnica del radioinmunoensayo; Georges J. F. Köhler y César Milstein por el desarrollo de la técnica de los anticuerpos monoclonales; Niels Jerne por sus investigaciones sobre la función del sistema inmune; y Tonegawa Susumu por el descubrimiento de las bases genéticas de la diversidad de anticuerpos.

La investigación actual es variada, pero se interesa por el estudio de la función de las citoquinas y sus receptores en la modulación de la respuesta inmunitaria y por la clasificación de las diversas funciones de los distintos tipos de leucocitos. La identificación de subtipos de linfocitos T (por ejemplo, las poblaciones de células T helper llamadas T_H1 y T_H2) que dirigen las respuestas humoral y celular y hacen que madure de distintas formas segregando diferentes citoquinas y otras sustancias está contribuyendo a conocer mejor el control del sistema inmune. El perfeccionamiento de los métodos de producción de anticuerpos monoclonales, incluyendo el uso de la tecnología de ADN recombinante, ha aumentado el potencial de los métodos inmunoquímicos. Se espera que la intensa actividad en el campo del diseño y la producción de vacunas, comprendido el desarrollo de vacunas de ADN, culmine en la elaboración de vacunas mejores y más inocuas para la prevención de un amplio espectro de enfermedades infecciosas y de otro tipo.