Grandes inventos: Inmunología
Linfocito
Microfotografía electrónica de barrido
de un linfocito T normal. Los linfocitos son leucocitos especializados cuya
función es detectar y destruir organismos invasores, como bacterias y virus.
Algunos linfocitos T destruyen directamente a estos organismos invasores,
mientras que otros actúan indirectamente, organizando la respuesta del sistema
inmunitario.
Inmunología, estudio del sistema
inmunológico del organismo. Inicialmente era una rama de la medicina que
estudiaba la defensa o resistencia frente a las infecciones, pero su campo de
estudio se ha ampliado en el curso de las últimas cuatro décadas y ahora cubre
todos los fenómenos y mecanismos que discriminan entre lo propio —es decir, los
mecanismos, moléculas, células y tejidos del cuerpo y todo lo que pertenece a
ellos— y lo ajeno, todo lo que procede de fuera del cuerpo, lo que le es
extraño. En este último apartado se incluyen los microorganismos infecciosos
(protozoos, hongos, bacterias, micoplasmas y virus), los parásitos, las toxinas
y venenos de tamaño suficiente y composición apropiada, los tumores y las
células neoplásicas, los trasplantes y las células o moléculas transfundidas de
animales no idénticos genéticamente.
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LA RESPUESTA INMUNITARIA
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Macrófago engullendo una bacteria
Un macrófago, en amarillo, engulle y
digiere una bacteria. Los macrófagos son grandes fagocitos, células que
recorren el cuerpo y consumen partículas extrañas como polvo, amianto y
bacterias. Ayudan a proteger el organismo contra las infecciones.
Casi todos los animales son
capaces de organizar una respuesta defensiva contra sustancias ajenas; esto es
lo que se llama respuesta inmunitaria. El estudio del desarrollo natural de los
mecanismos que intervienen en la respuesta inmunitaria es el objeto principal
de la inmunología y la investigación inmunológica. Las respuestas inmunitarias
se clasifican en innatas (las que ocurren sin exposición previa a la sustancia,
el organismo o el tejido ajenos) y adquiridas (las que requieren exposición
previa al material ajeno).
Los animales tienen barreras
y sustancias naturales que ayudan a evitar las infecciones por microorganismos
y parásitos. La piel y las secreciones mucosas actúan como barreras y las
enzimas proteolíticas (enzimas digestivas que escinden las proteínas) presentes
en los líquidos orgánicos destruyen algunos organismos invasores. Además de
esto, hay células con funciones inmunes innatas que responden rápidamente a los
organismos invasores y los destruyen. Estas células son básicamente de dos
tipos: monocitos (especialmente macrófagos) y leucocitos polimorfonucleados.
Ambas son capaces de ingerir microorganismos por fagocitosis y destruirlos.
También sintetizan y segregan muchas sustancias, entre ellas citoquinas y
enzimas, que protegen frente a las infecciones y estimulan el desarrollo de la
respuesta inmunitaria.
Los leucocitos polimorfonucleados
circulan con la sangre, pero se pueden dirigir rápidamente a los tejidos como
respuesta a estímulos provocados por organismos y sustancias extraños. Los
monocitos circulantes también migran de la sangre a los tejidos, mientras que
los macrófagos suelen estar presentes en todos los tejidos del cuerpo.
Los animales primitivos, al
igual que las especies superiores, pueden generar respuestas inmunes innatas;
los primeros trabajos del inmunólogo ruso Mechnikov demostraron que las larvas
de estrella de mar pueden responder a materiales extraños mediante mecanismos
mediados por macrófagos.
La respuesta inflamatoria que
con frecuencia acompaña a la respuesta inmune es también importante en la
defensa contra las infecciones o en la protección frente a materiales
indeseables; inducen esta inflamación células del sistema inmune y de otros
sistemas.
El sistema de complemento
constituye asimismo una protección importante frente a algunos microorganismos
y puede formar parte de la inmunidad innata.
La inmunidad innata es
relativamente inespecífica, aunque casi siempre discrimina con claridad entre
lo propio y lo ajeno. Reacciona rápidamente y constituye una primera línea de
defensa contra la invasión no deseada y la infección.
Respuesta inmunitaria adquirida
La respuesta defensiva llevada a cabo
por el sistema inmunológico o inmunitario frente a las sustancias extrañas
recibe el nombre de respuesta inmunitaria. Las respuestas inmunitarias se
clasifican en innatas (las que ocurren sin exposición previa a la sustancia
ajena) y adquiridas o específicas (las que requieren exposición previa al
material ajeno). Los linfocitos B y T son células especializadas que participan
en la respuesta inmunitaria adquirida. Tanto los linfocitos T como los B tienen
la capacidad de recordar, desde el punto de vista bioquímico, una exposición
previa a un antígeno específico, de manera que si la exposición es repetida
puede producirse una destrucción más eficaz del antígeno.
La capacidad para responder
específicamente frente a lo ajeno se adquiere por interacción con los antígenos
(sustancias extrañas potencialmente peligrosas para el organismo) presentes en
tales organismos. Los animales invertebrados tienen poca o ninguna capacidad
para responder de manera genuinamente específica; la inmunidad adquirida alcanza
su máximo desarrollo en aves y mamíferos. Los anfibios y peces presentan cierta
capacidad inmunitaria adquirida y los vertebrados primitivos, como la lamprea,
son capaces de responder a ciertos antígenos, aunque la respuesta suele ser
débil y relativamente simple.
La inmunidad adquirida se basa
en la actividad de dos sistemas: humoral y de mediación celular. La inmunidad
humoral está mediada por proteínas solubles llamadas inmunoglobulinas o
anticuerpos. Los mamíferos producen cinco clases diferentes de moléculas de
inmunoglobulina llamadas G, M, A, D y E. Partes de la estructura de estas
moléculas proteicas globulares relativamente grandes consisten en secuencias
cortas situadas muy cerca de la superficie de la molécula que interaccionan
específicamente con el antígeno. Otras partes de las moléculas de anticuerpo
actúan como intermediarias en funciones inmunológicas como la interacción de
activación del complemento con macrófagos y otras células.
Todas las clases de inmunoglobulinas
están presentes en la sangre, pero la inmunoglobulina G (IgG) es la clase
dominante y además es una importante proteína sérica (el suero de los seres
humanos normales contiene entre 8 y 16 mg/ml de IgG). Los anticuerpos IgM
se inducen en la sangre en las primeras fases de la respuesta inmunitaria y los
IgA se segregan en los fluidos gástricos y pulmonares, en el sudor y en la
saliva. La IgE media las respuestas anafiláctica (liberadora de histamina) y
alérgica y puede ser importante en la protección frente a los parásitos. La función
de la IgD circulante no se conoce bien. Las inmunoglobulinas las producen y
segregan los linfocitos B.
Los anticuerpos se enlazan
específicamente con organismos y sustancias ajenos. Esto determina con
frecuencia la inactivación de propiedades indeseables. Los complejos
antígeno-anticuerpo se eliminan del cuerpo mediante diversos procesos y los
microorganismos recubiertos de anticuerpos son particularmente sensibles a la
fagocitosis por parte de los macrófagos y otras células. Después de interaccionar
con un antígeno, los anticuerpos activan una gama de mecanismos
inmunobiológicos que protegen frente a las infecciones y otros efectos
indeseables.
La inmunidad de mediación
celular se canaliza a través de los linfocitos T. Se producen
células T específicas de los antígenos que interaccionan con éstos para
mediar una serie de funciones inmunobiológicas. Un ejemplo de este dispositivo
es la producción de células citotóxicas que destruyen específicamente
microorganismos o células indeseables. Una clase de linfocitos T, llamados
linfocitos killers o células asesinas o supresoras, destruyen también
células y microorganismos ajenos. La respuesta inmunitaria adquirida
complementa a la innata y configura así un sistema específico y muy eficaz.
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CONTROL DEL DESARROLLO DE LA INMUNIDAD ADQUIRIDA
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El sistema inmune adquirido
está sujeto a un control riguroso. Los linfocitos B que segregan
anticuerpos están fuertemente influenciados por las células T que pueden
ayudar a la respuesta o suprimirla. Estas células T segregan citoquinas y
otras moléculas potentes y biológicamente activas que realzan o inhiben la
activación, maduración y capacidad para segregar inmunoglobulinas apropiadas de
las células B. Estas células B (y células de otros tipos) también segregan
citoquinas que modulan la inmunidad. En particular, las interleuquinas 1, 2, 4,
6, 10, 12, 13, 14, 15 y 16, el interferón g y el factor de crecimiento β
transformador influyen en el desarrollo y la modulación de la respuesta
inmunitaria adquirida. IL-12 es un potente estimulador de las células killer.
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DIVERSIDAD INMUNOLÓGICA
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El sistema inmune adquirido
es capaz de producir anticuerpos y células T que identifican un número muy
grande de moléculas distintas con una especificidad notable. Se ha estimado que
los mamíferos pueden producir cerca de un millón de anticuerpos distintos y el
mecanismo capaz de lograr esta generación de diversidad ha sido objeto
prioritario de la investigación inmunológica. Se sabe también que pueden
producirse anticuerpos contra sustancias sintéticas que no se encuentran en la
naturaleza. Las primeras teorías que han tratado de explicar esta diversidad
consideraron que la base de la especificidad era un proceso de ‘enseñanza’ que
incorporaba un ‘ajuste inducido’ de anticuerpos con antígenos.
Esta teoría se ha abandonado
en buena parte, pues no se ha imaginado ni descubierto ninguna base biológica
convincente que la apoye. Ahora se sabe que las inmunoglobulinas se producen
mediante reorganización y unión de varios genes y que durante el desarrollo de
la inmunidad adquirida se produce mutación somática de material genético. Esto
afecta sobre todo a las porciones muy variables de la proteína inmunoglobulina
que conforma el punto de identificación del antígeno.
Estos procesos desempeñan una
importante función en la generación de diversidad y especificidad del sistema
inmune. El desarrollo de inmunidad humoral supone la interacción de antígenos
con moléculas IgM o IgD presentes en la superficie de las células B. Esto
inicia la activación de las células B que, si disponen de ayuda suficiente
de las células T y otros sistemas, determina la maduración de la respuesta
y la secreción de los anticuerpos adecuados. Esta idea la propuso el inmunólogo
alemán Paul Ehrlich varias décadas antes de que la experimentación la
demostrase. Las células T interaccionan con antígenos por medio de
receptores de las células T que presentan similitudes estructurales con
las inmunoglobulinas.
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DISCRIMINACIÓN ENTRE PROPIO Y AJENO
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La discriminación entre propio y
ajeno es fundamental para la inmunología. Los clones de células que tienen
capacidad para reconocer antígenos propios se eliminan precozmente (por lo
general, antes del nacimiento) en el desarrollo del animal. Esta ‘eliminación
clónica’, que probablemente se produce mediante procesos que suponen la muerte
celular programada (apoptosis), todavía no se conocen bien, pero sí se sabe que
producen tolerancia a los autoantígenos. Las células tumorales pueden ser
destruidas por mecanismos inmunitarios si expresan antígenos que no están
presentes en células normales (los llamados ‘antígenos asociados a tumores’).
La magnitud de la respuesta inmunitaria contra un antígeno suele verse muy influenciada
por la diferencia entre su estructura y la de los antígenos del hospedante y
por la medida en que se encuentre ‘ayuda’ (mediada en buena parte por
células T) contra el antígeno.
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PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO Y ANTÍGENOS DEL COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
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Casi todas las células
animales (salvo los eritrocitos de mamíferos) expresan en su superficie
moléculas activamente identificadas como ajenas por otros individuos
genéticamente no idénticos. Estos principales antígenos de histocompatibilidad
presentan una similitud estructural considerable con las inmunoglobulinas y las
proteínas receptoras de las células T. Desempeñan una función importante,
aunque no exclusiva, en el rechazo de los trasplantes y en algunas reacciones a
la transfusión. También intervienen de manera fundamental en la ‘presentación’
de los antígenos procesados a los linfocitos T, especialmente importante
en el desarrollo de respuestas inmunitarias. Las células presentadoras de
antígenos, como los macrófagos, las células dendríticas y los
linfocitos B, procesan los antígenos por degradación (mediada por enzimas)
y presentan los péptidos resultantes, enlazados a los surcos de las moléculas
del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), para responder a las
células T (véase Grupos de histocompatibilidad). El tipo de las
moléculas CMH y su capacidad para presentar antígenos influye sustancialmente
en la potencia y la naturaleza de la respuesta inmunitaria evocada.
Linfocito T infectado por VIH
El virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) es la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El VIH
infecta los linfocitos T CD4, un tipo de células blancas de la sangre,
debilitando el sistema inmunológico, lo que hace que el individuo afectado sea
susceptible de padecer infecciones mortales. El virus accede a los linfocitos T
atacando las proteínas CD4 de la superficie externa de la membrana celular.
Los procesos inmunológicos son
normalmente beneficiosos. Pero el desarrollo de formas de inmunidad inadecuadas
puede causar enfermedades o, al menos, efectos clínicos adversos. La
degradación de la tolerancia a lo propio puede causar enfermedades
autoinmunitarias, como la artritis reumatoide, la cirrosis biliar primaria, el
lupus eritematoso sistémico, la tiroiditis de Hashimoto, la miastenia gravis o
la diabetes insulinodependiente. La producción de anticuerpos contra los
espermatozoides puede causar esterilidad en la mujer. La reactividad
inmunitaria excesiva (hipersensibilidad) puede causar trastornos como anafilaxis,
alergia o asma.
La respuesta inmunitaria
insuficiente es característica de un grupo de enfermedades conocidas como
inmunodeficiencias. Estas patologías afectan a la inmunidad innata o adquirida
y a las respuestas humorales o celulares. También varían en cuanto a su
gravedad. La agammaglobulinemia congénita de Bruton deteriora gravemente la
capacidad de producción de inmunoglobulinas. La inmunodeficiencia variable
común es la enfermedad de este tipo más frecuente y consiste en un defecto de
la función de las células B que les impide segregar anticuerpos. Los
síndromes de DiGeorge y Nezelof son defectos del desarrollo de las
células T. La combinación de varias inmunodeficiencias provoca la
incapacidad total de organizar respuestas inmunitarias humorales y celulares.
La base de estas afecciones suele ser genética, pero en varios casos el origen
es incierto.
Otras inmunodeficiencias se deben a
la acción de virus. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es
consecuencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
que destruye las células T CD4-positivas y provoca una inmunosupresión
grave. Los trastornos por inmunosupresión impiden responder a las infecciones
y, en algunos casos, al crecimiento espontáneo de tumores. El resultado último
es con frecuencia una enfermedad grave o la muerte.
La inmunoquímica es una
rama de la inmunología que estudia el uso de técnicas bioquímicas y biofísicas
para estudiar y utilizar anticuerpos. Los métodos inmunoquímicos, en particular
los que utilizan anticuerpos monoclonales, se utilizan de manera generalizada
en muchas ramas de la biología y la medicina.
Frank Burnet
El virólogo australiano Frank Burnet fue
galardonado con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1960. Burnet
descubrió el proceso por el cual el sistema inmunológico diferencia su propio
tejido de los organismos invasores.
La investigación en inmunología
ha influido decisivamente en el conocimiento de muchos aspectos importantes de
la biología y la medicina. Esta influencia se ha reconocido con la concesión
del Premio Nobel a varios inmunólogos. Ya en 1901, von Behring recibió el Nobel
por su trabajo sobre inmunoterapia, al que siguió en 1908 el concedido a Paul
Ehrlich e Iliá Mechnikov. Otros laureados con el Nobel han sido Karl
Landsteiner por el descubrimiento de los grupos sanguíneos; sir Frank
Macfarlane Burnet y Peter Medawar por sus trabajos sobre la tolerancia a los
trasplantes; Rodney Porter y Edelman por el descubrimiento de la estructura
bioquímica de los anticuerpos; Rosalyn Yalow por el desarrollo de la técnica
del radioinmunoensayo; Georges J. F. Köhler y César Milstein por el desarrollo
de la técnica de los anticuerpos monoclonales; Niels Jerne por sus
investigaciones sobre la función del sistema inmune; y Tonegawa Susumu por el
descubrimiento de las bases genéticas de la diversidad de anticuerpos.
La investigación actual es
variada, pero se interesa por el estudio de la función de las citoquinas y sus
receptores en la modulación de la respuesta inmunitaria y por la clasificación
de las diversas funciones de los distintos tipos de leucocitos. La
identificación de subtipos de linfocitos T (por ejemplo, las poblaciones
de células T helper llamadas TH1 y TH2) que
dirigen las respuestas humoral y celular y hacen que madure de distintas formas
segregando diferentes citoquinas y otras sustancias está contribuyendo a
conocer mejor el control del sistema inmune. El perfeccionamiento de los métodos
de producción de anticuerpos monoclonales, incluyendo el uso de la tecnología
de ADN recombinante, ha aumentado el potencial de los métodos inmunoquímicos.
Se espera que la intensa actividad en el campo del diseño y la producción de
vacunas, comprendido el desarrollo de vacunas de ADN, culmine en la elaboración
de vacunas mejores y más inocuas para la prevención de un amplio espectro de
enfermedades infecciosas y de otro tipo.
